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從醫(yī)學(xué)統(tǒng)計(jì)學(xué)角度評(píng)價(jià)醫(yī)療器械臨床試驗(yàn) 國(guó)家食品藥品監(jiān)督管理局醫(yī)療器械審評(píng)中心 鄧潔 本文從醫(yī)學(xué)統(tǒng)計(jì)學(xué)角度，結(jié)合一次性使用透析器產(chǎn)品的特點(diǎn)分析了醫(yī)療器械臨床試驗(yàn)設(shè)計(jì)的一般要求； 闡述了制定醫(yī)療器械臨床試驗(yàn)的基本原則，以及醫(yī)療器械臨床試驗(yàn)的要點(diǎn)；提出了目前面臨的幾個(gè)現(xiàn)實(shí)性問(wèn)題，以期共同探討通過(guò)運(yùn)用醫(yī)學(xué)統(tǒng)計(jì)理論進(jìn)行醫(yī)療器械臨床試驗(yàn)設(shè)計(jì)的科學(xué)性，從而推進(jìn)醫(yī)療器械臨床研究與評(píng)價(jià)的發(fā)展。 臨床試驗(yàn)管理規(guī)范(good clinical practice，GCP是為保證臨床試驗(yàn)過(guò)程規(guī)范，結(jié)果科學(xué)可靠，保護(hù)受者的權(quán)益并保障其安全而制定的，包括方案設(shè)計(jì)、組織實(shí)施、監(jiān)察、稽查、記錄、分析總結(jié)在內(nèi)的臨床試驗(yàn)全程的標(biāo)準(zhǔn)規(guī)范。不論是藥品還是醫(yī)療器械臨床驗(yàn)，均需要遵循這一國(guó)際公認(rèn)的基本操作規(guī)范。對(duì)醫(yī)療器械的臨床試驗(yàn)，ISO14155—1和ISO14155-2《療器械臨床調(diào)查》是用于世界范圍內(nèi)的醫(yī)療器械驗(yàn)，以滿(mǎn)足不同國(guó)家、地區(qū)和國(guó)際管理法規(guī)中技術(shù)層的要求，適用于所有在人體受試者上進(jìn)行的評(píng)價(jià)醫(yī)器械臨床安全性、有效性的臨床試驗(yàn)。 醫(yī)療器械臨床試驗(yàn)是初步的臨床人體安全、有效性的評(píng)價(jià)試驗(yàn)。隨著科技的飛速發(fā)展，醫(yī)療器械的研發(fā)逐年增多，提高醫(yī)療器械臨床研究水平顯得更加重要。醫(yī)學(xué)統(tǒng)計(jì)是醫(yī)療器械臨床研究工作中的重要組成部分，對(duì)醫(yī)療器械臨床試驗(yàn)中的數(shù)據(jù)不能簡(jiǎn)單地比比數(shù)字大小就得出結(jié)論。目前，許多醫(yī)療器械研究工作者越來(lái)越重視醫(yī)學(xué)統(tǒng)計(jì)在醫(yī)療器械臨床試驗(yàn)中的作用。 1 醫(yī)學(xué)統(tǒng)計(jì)在醫(yī)療器械臨床試驗(yàn)中運(yùn)用的基本原則 醫(yī)學(xué)統(tǒng)計(jì)(medical statistics)是基于概率論和數(shù)理統(tǒng)計(jì)的基本原理和方法研究醫(yī)學(xué)領(lǐng)域中數(shù)據(jù)的收集、整理和分析的一門(mén)學(xué)科。實(shí)驗(yàn)設(shè)計(jì)、收集資料、整理資料和分析資料是醫(yī)學(xué)統(tǒng)計(jì)工作的主要內(nèi)容。醫(yī)療器械臨床研究的第一步是臨床研究設(shè)計(jì)。所謂設(shè)計(jì)，就是對(duì)于臨床研究計(jì)劃方案的制定，除了臨床專(zhuān)業(yè)設(shè)計(jì)之外，還應(yīng)包括醫(yī)學(xué)統(tǒng)計(jì)設(shè)計(jì)。如果研究設(shè)計(jì)出現(xiàn)錯(cuò)誤，不論用什么統(tǒng)計(jì)分析方法進(jìn)行數(shù)據(jù)處理都無(wú)法得到正確的結(jié)論。因此，統(tǒng)計(jì)設(shè)計(jì)在醫(yī)療器械臨床研究中占有十分重要的地位。由于醫(yī)療器械的特殊性，如何結(jié)合醫(yī)療器械自身特點(diǎn)做好臨床試驗(yàn)設(shè)計(jì)，是一個(gè)值得研究者和評(píng)價(jià)者共同探討的問(wèn)題。 1.1 醫(yī)學(xué)統(tǒng)計(jì)在醫(yī)療器械臨床試驗(yàn)中的作用雖然統(tǒng)計(jì)學(xué)不能消除臨床試驗(yàn)結(jié)果的不確定性，但它可以檢測(cè)并限制不確定性的水平，以便臨床研究者把握和處理不確定性帶來(lái)的風(fēng)險(xiǎn)。幾乎所有的醫(yī)療手段都是有風(fēng)險(xiǎn)的，但這種風(fēng)險(xiǎn)的發(fā)生率各不相同，因此我們需要做的是合理地確定這個(gè)不確定性有多大。同時(shí)，統(tǒng)計(jì)學(xué)可以解決醫(yī)療器械臨床研究中遇到的實(shí)際問(wèn)題，確定足夠的樣本量、控制入組患者的偏倚、跟蹤不良事件的證據(jù)、從紛繁復(fù)雜的數(shù)據(jù)中發(fā)現(xiàn)新知等。 醫(yī)療器械臨床試驗(yàn)研究的對(duì)象是人類(lèi)的健康和疾病現(xiàn)象。人體內(nèi)外環(huán)境受多種因素的綜合影響，就同一指標(biāo)而言個(gè)體之間也有差異，醫(yī)學(xué)統(tǒng)計(jì)學(xué)的任務(wù)就是透過(guò)偶然現(xiàn)象反映同質(zhì)事物的特征和規(guī)律。通過(guò)研究總體來(lái)認(rèn)識(shí)規(guī)律是不可能的，應(yīng)該從總體中隨機(jī)抽取樣本，對(duì)樣本進(jìn)行觀察或?qū)嶒?yàn)，從獲得的信息來(lái)推斷總體特征。在抽樣過(guò)程中會(huì)有誤差，由于抽樣時(shí)未達(dá)到隨機(jī)要求而造成的誤差，這樣抽取的樣本不是總體的縮影，而是總體中的特殊部分，這樣的樣本對(duì)總體不具有代表性。由于生物的個(gè)體變異是客觀存在的，樣本指標(biāo)與總體指標(biāo)間的誤差是不可避免的，因而，在開(kāi)始收集醫(yī)療器械臨床試驗(yàn)資料、進(jìn)行臨床研究設(shè)計(jì)時(shí)即應(yīng)充分考慮這些誤差。 收集和評(píng)價(jià)可靠的臨床數(shù)據(jù)是醫(yī)療器械獲得上市批準(zhǔn)的基礎(chǔ)之一，一個(gè)好的臨床試驗(yàn)應(yīng)該能夠提供最客觀的具有安全性和有效性的證據(jù)。臨床試驗(yàn)方案中需要闡明研究目的、研究假設(shè)、主要／次要療效／安全性評(píng)價(jià)指標(biāo)、評(píng)價(jià)方法、樣本量及計(jì)算依據(jù)、具體實(shí)施過(guò)程、數(shù)據(jù)收集、管理、質(zhì)量控制、風(fēng)險(xiǎn)評(píng)估、統(tǒng)計(jì)分析方法等內(nèi)容。 臨床試驗(yàn)總結(jié)是依據(jù)試驗(yàn)過(guò)程中評(píng)價(jià)主要療效／安全性指標(biāo)后得出產(chǎn)品是否安全有效的結(jié)論，為最終產(chǎn)品上市確定合適的適應(yīng)癥、臨床使用方法等內(nèi)容提供科學(xué)依據(jù)。其中具體應(yīng)回答如下問(wèn)題：(1)臨床試驗(yàn)的安全性；(2)臨床試驗(yàn)效果分析；(3)不良反應(yīng)的性質(zhì)、危害程度、發(fā)生時(shí)問(wèn)、持續(xù)時(shí)間等；(4)推薦臨床應(yīng)用的適應(yīng)癥、使用方法、禁忌癥、注意事項(xiàng)等內(nèi)容。 正如美國(guó)Naval Medical Centre San Diego臨床研究中心Riffenburgh教授所說(shuō)，由于過(guò)去醫(yī)學(xué)研究者沒(méi)有電腦，沒(méi)有統(tǒng)計(jì)學(xué)軟件，專(zhuān)業(yè)的統(tǒng)計(jì)學(xué)家也非常少，導(dǎo)致具體數(shù)據(jù)的統(tǒng)計(jì)非常困難，并且非常耗費(fèi)時(shí)間，因此，臨床研究的樣本量非常小。現(xiàn)在，我們擁有越來(lái)越多的統(tǒng)計(jì)學(xué)工具來(lái)幫助計(jì)算龐大的研究數(shù)據(jù)，從數(shù)據(jù)中得出結(jié)果就變得很容易。需要強(qiáng)調(diào)的是，盡管醫(yī)學(xué)統(tǒng)計(jì)在臨床試驗(yàn)過(guò)程中非常重要，但醫(yī)學(xué)統(tǒng)計(jì)并不能解決所有問(wèn)題： (1)醫(yī)學(xué)統(tǒng)計(jì)不能使醫(yī)療器械臨床試驗(yàn)結(jié)果的不確定性消失。 (2)如果沒(méi)有良好的醫(yī)療器械臨床試驗(yàn)數(shù)據(jù)作為基礎(chǔ)，統(tǒng)計(jì)學(xué)也不能給出有意義的結(jié)果。 (3)如果沒(méi)有臨床研究者對(duì)醫(yī)療器械擬解決臨床問(wèn)題的探索和努力，統(tǒng)計(jì)學(xué)對(duì)解決實(shí)際問(wèn)題也無(wú)能為力。 1.2注重發(fā)揮團(tuán)隊(duì)在醫(yī)療器械臨床試驗(yàn)設(shè)計(jì)中的作用由于醫(yī)療器械產(chǎn)品自身的特殊性以及臨床試驗(yàn)設(shè)計(jì)的復(fù)雜性，既有臨床專(zhuān)業(yè)知識(shí)又有醫(yī)學(xué)統(tǒng)計(jì)學(xué)知識(shí)同時(shí)了解醫(yī)療器械的機(jī)理復(fù)合型專(zhuān)業(yè)人才非常缺乏。因此，未來(lái)的任何一項(xiàng)醫(yī)療器械臨床研究都將是一個(gè)團(tuán)隊(duì)合作的項(xiàng)目，醫(yī)學(xué)統(tǒng)計(jì)學(xué)家將成為醫(yī)學(xué)研究項(xiàng)目中不可或缺的一員，并且貫穿于臨床研究的始終。 統(tǒng)計(jì)學(xué)家需要與臨床醫(yī)生、醫(yī)療器械研究者密切合作，臨床研究者和統(tǒng)計(jì)學(xué)家的知識(shí)需要相互借鑒，臨床研究者要有基本的統(tǒng)計(jì)學(xué)知識(shí)，統(tǒng)計(jì)學(xué)家需要了解更多的臨床醫(yī)學(xué)知識(shí)。同時(shí)，臨床醫(yī)生、統(tǒng)計(jì)學(xué)專(zhuān)家也要了解醫(yī)療器械作用機(jī)理以及相應(yīng)的理化性能、生物相容性等方面的知識(shí)。未來(lái)，無(wú)論是統(tǒng)計(jì)學(xué)還是臨床醫(yī)學(xué)的發(fā)展都越來(lái)越快，醫(yī)療器械新產(chǎn)品層出不窮，這對(duì)于臨床研究者和統(tǒng)計(jì)學(xué)家來(lái)說(shuō)都是挑戰(zhàn)。從合作關(guān)系來(lái)講，良好的合作需要三方相互支持，通過(guò)溝通協(xié)作，從對(duì)方的角度思考，為共同的目標(biāo)而努力，以任何一方為中心均對(duì)醫(yī)療器械的臨床研究無(wú)益。 1.3醫(yī)學(xué)統(tǒng)計(jì)在醫(yī)療器械臨床試驗(yàn)設(shè)計(jì)中的運(yùn)用 醫(yī)學(xué)統(tǒng)計(jì)是確保臨床試驗(yàn)設(shè)計(jì)科學(xué)、合理，試驗(yàn)結(jié)果可靠的有效手段之一。醫(yī)學(xué)統(tǒng)計(jì)由具有臨床試驗(yàn)經(jīng)驗(yàn)和專(zhuān)業(yè)資質(zhì)的醫(yī)學(xué)統(tǒng)計(jì)學(xué)人員負(fù)責(zé)，并且全程參與I臨床試驗(yàn)設(shè)計(jì)、實(shí)施、數(shù)據(jù)管理和統(tǒng)計(jì)。針對(duì)受試產(chǎn)品的具體特性需要確定：(1)研究方案；(2)研究目的和試驗(yàn)設(shè)計(jì)類(lèi)型；(3)主要療效／安全性評(píng)價(jià)指標(biāo)；(4)受試人群的選擇，擬定的產(chǎn)品適應(yīng)癥；(5)偏倚的控制措施，如：隨機(jī)、盲法、對(duì)照等；(6)對(duì)照組的選擇；(7)臨床觀察時(shí)間；(8)試驗(yàn)例數(shù)，樣本量。 1.3.1樣本量臨床試驗(yàn)方案中需要明確樣本量及計(jì)算依據(jù)。臨床試驗(yàn)設(shè)計(jì)的類(lèi)型不同，樣本量計(jì)算方法不同，療效／安全性評(píng)價(jià)方法也隨之不同。試驗(yàn)設(shè)計(jì)類(lèi)型分為： (1)優(yōu)效性設(shè)計(jì)(superiority)； (2)非劣效性設(shè)計(jì)(non.inferiority)； (3)等效性設(shè)計(jì)(equivalence)。 樣本量的估算需要考慮的因素有： (1)試驗(yàn)設(shè)計(jì)類(lèi)型； (2)對(duì)照組主要療效／安全性評(píng)價(jià)指標(biāo)的結(jié)果，可參考相關(guān)文獻(xiàn)資料； (3)與對(duì)照器械相比，估計(jì)合理的組間治療差異(△)，△值由臨床專(zhuān)家和統(tǒng)計(jì)學(xué)家共同確定； (4)顯著性水平按照慣例，值一般設(shè)為0.05； (5)檢驗(yàn)效能(power) 檢驗(yàn)效能(把握度)：power=1一B，是將差異正確檢出的能力，把握度不得低于80％； (6)失訪(fǎng)率 應(yīng)該明確的是，臨床試驗(yàn)的例數(shù)往往是預(yù)先計(jì)算確定的最小樣本量，不應(yīng)只是考慮到滿(mǎn)足法規(guī)的要求，應(yīng)根據(jù)臨床實(shí)際可能出現(xiàn)的情況全面考慮。一般一個(gè)設(shè)計(jì)嚴(yán)謹(jǐn)而周密的臨床試驗(yàn)，往往試驗(yàn)結(jié)束后的最終例數(shù)都超過(guò)預(yù)先計(jì)算確定的最小樣本量。 1.3.2主要療效／安全性評(píng)價(jià)指標(biāo)療效／安全性評(píng)價(jià)指標(biāo)應(yīng)能回答臨床研究受試產(chǎn)品是否滿(mǎn)足安全、有效性結(jié)論的問(wèn)題，并與器械的應(yīng)用有直接影響；療效指標(biāo)應(yīng)能被直接觀察、客觀地測(cè)量；盡量不選擇主觀評(píng)價(jià)指標(biāo)，如：生活質(zhì)量，這樣可以最大限度地降低獲得虛假結(jié)論的可能性。 1.3.3入選／排除標(biāo)準(zhǔn)由熟悉試驗(yàn)器械研究領(lǐng)域的臨床專(zhuān)家來(lái)制訂，定義受試人群的特征，以便確定醫(yī)療器械的臨床適用范圍。對(duì)于多適應(yīng)癥臨床試驗(yàn)，每一個(gè)適應(yīng)癥均要進(jìn)行符合統(tǒng)計(jì)學(xué)要求的臨床試驗(yàn)。 1.3.4控制偏倚的重要措施 (1)隨機(jī) 隨機(jī)是試驗(yàn)用器械根據(jù)統(tǒng)計(jì)學(xué)的隨機(jī)分配表進(jìn)行編碼，受試者嚴(yán)格按照試驗(yàn)用器械編號(hào)的順序入組，不得隨意變動(dòng)，否則會(huì)破壞隨機(jī)化效果。 (2)盲法 盲法實(shí)施有一定的困難。由于醫(yī)療器械的特殊性，從倫理或可操作性考慮，很難或不可能做到單盲、雙盲，可使用額外手段使得偏性降到最低。 (3)對(duì)照 (4)臨床研究中心按照統(tǒng)一的方案進(jìn)行臨床試驗(yàn)。 1.3.5采用經(jīng)典的、公認(rèn)的統(tǒng)計(jì)方法、計(jì)算公式、統(tǒng)計(jì)軟件(SAS) 2結(jié)合醫(yī)療器械特點(diǎn)進(jìn)行臨床試驗(yàn)設(shè)計(jì) 醫(yī)療器械臨床試驗(yàn)資料除了上述要求外，還需要結(jié)合產(chǎn)品具體的特點(diǎn)進(jìn)行設(shè)計(jì)，以一次性使用透析器為例。 2.1試驗(yàn)對(duì)象的選擇 試驗(yàn)對(duì)象具有代表性。試驗(yàn)對(duì)象的選擇原則上為慢性腎衰竭患者，對(duì)人選標(biāo)準(zhǔn)(年齡、性別、適應(yīng)癥、特殊要求)和排除標(biāo)準(zhǔn)(排除產(chǎn)品有風(fēng)險(xiǎn)、有傷害或影響療效的患者)應(yīng)有詳細(xì)說(shuō)明。 2.2試驗(yàn)記錄準(zhǔn)確詳盡 包括產(chǎn)品名稱(chēng)及其配套設(shè)備、治療程序、操作方法、使用的藥物或試劑、肝素用量、治療參數(shù)的設(shè)定、觀察指標(biāo)、取樣時(shí)間與方式、副反應(yīng)及處理預(yù)案、試驗(yàn)過(guò)程實(shí)時(shí)記錄、結(jié)束時(shí)處理、不良反應(yīng)及處理措施等相關(guān)內(nèi)容。 預(yù)計(jì)本試驗(yàn)中可能出現(xiàn)的副反應(yīng)及如何處理，包括： (1)低血壓(處理預(yù)案)； (2)過(guò)敏反應(yīng)(處理預(yù)案)； (3)發(fā)燒、毒血癥、菌血癥、敗血癥等(處理預(yù)案)； (4)溶血(處理預(yù)案)； (5)出血(處理預(yù)案)； (6)空氣栓塞(處理預(yù)案)； (7)破膜漏血(處理預(yù)案)； (8)其他意外(處理預(yù)案)。 觀察指標(biāo)包括： (1)生命體征：血壓、脈搏、體溫、心律； (2)患者一般狀態(tài)：患者自我感覺(jué)、首次使用綜合癥及體征變化； (3)與使用透析器相關(guān)的數(shù)據(jù)變化； (4)與透析器功能相關(guān)的實(shí)驗(yàn)室參數(shù)。 2.3 明確的評(píng)價(jià)指標(biāo) 如：超濾率、溶質(zhì)[尿素氮、肌酐]清除率、血生化檢查、生物相容性、破膜、殘血量、血室容積、跨膜壓范圍、血漿藥物或毒品濃度等。 血生化檢查包括：肌酐、尿素氮、鉀、鈉、氯、鈣、磷、磷酸氫鹽、白蛋白、球蛋白、血脂等。 生物相容性檢查：使用15min后白細(xì)胞、血小板和血細(xì)胞計(jì)數(shù)、血氧分壓、補(bǔ)體C3a、C5a水平等的變化。 3 醫(yī)療器械臨床試驗(yàn)中有關(guān)問(wèn)題的探討 根據(jù)醫(yī)療器械臨床試驗(yàn)實(shí)施過(guò)程中存在的共性問(wèn)題以及目前注冊(cè)審評(píng)中面臨的幾個(gè)現(xiàn)實(shí)性問(wèn)題進(jìn)行探討。 3.1正確認(rèn)識(shí)臨床意義和統(tǒng)計(jì)學(xué)意義問(wèn)的差異，關(guān)注臨床專(zhuān)業(yè)判斷，統(tǒng)計(jì)分析與專(zhuān)業(yè)分析相結(jié)合很多臨床試驗(yàn)結(jié)果雖然有統(tǒng)計(jì)學(xué)差異，但并不具有臨床意義。臨床意義和統(tǒng)計(jì)學(xué)意義是不同的，面對(duì)結(jié)果不同的臨床和統(tǒng)計(jì)學(xué)差異需要分析以下內(nèi)容： (1)研究結(jié)果同時(shí)具有臨床和統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，或研究結(jié)果無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義也無(wú)臨床意義，可以直接根據(jù)試驗(yàn)結(jié)果得出結(jié)論。 (2)試驗(yàn)結(jié)果有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，但不具有臨床意義，這種情況也不難處理。如果P<0.05，統(tǒng)計(jì)學(xué)檢驗(yàn)上有顯著性意義，可能是由于試驗(yàn)病例數(shù)少造成的。 (3)試驗(yàn)結(jié)果有臨床意義但未達(dá)到統(tǒng)計(jì)學(xué)差異顯著性，這種情況需要考慮以下方面：首先，臨床意義可能實(shí)際上并不存在；其次，確實(shí)存在臨床意義，但由于研究隨機(jī)化的問(wèn)題或各種沒(méi)有檢測(cè)到的變量使統(tǒng)計(jì)學(xué)未達(dá)到顯著性。因此，如果出現(xiàn)這種情況，需要進(jìn)行更深一步的結(jié)果驗(yàn)證，即設(shè)計(jì)一個(gè)更好的研究，或者樣本量更大的研究。 臨床試驗(yàn)統(tǒng)計(jì)是基于對(duì)樣本資料的推論結(jié)果得出的對(duì)總體規(guī)律的推斷，在分析結(jié)果的過(guò)程中需要關(guān)注臨床專(zhuān)業(yè)判斷，統(tǒng)計(jì)分析與專(zhuān)業(yè)分析相結(jié)合，使樣本推論整體的結(jié)論更可靠、更科學(xué)。 3.2在臨床試驗(yàn)方案的設(shè)計(jì)中，醫(yī)療器械研發(fā)者、臨床專(zhuān)家與醫(yī)學(xué)統(tǒng)計(jì)學(xué)家協(xié)調(diào)溝通的問(wèn)題醫(yī)療器械臨床試驗(yàn)設(shè)計(jì)是較為復(fù)雜和難度較大的，醫(yī)療器械研究者和臨床醫(yī)生需要與醫(yī)學(xué)統(tǒng)計(jì)學(xué)家進(jìn)行臨床試驗(yàn)方案設(shè)計(jì)與實(shí)施的合作。 (1)首先三方應(yīng)互相了解對(duì)方專(zhuān)業(yè)領(lǐng)域的特點(diǎn)，才能在同一個(gè)平臺(tái)上協(xié)調(diào)溝通。尤其由于醫(yī)療器械的特殊性，目前經(jīng)常遇到臨床試驗(yàn)設(shè)計(jì)人員與醫(yī)療器械研發(fā)人員工作中的脫節(jié)，臨床試驗(yàn)方案不能反映受試產(chǎn)品的特點(diǎn)，沒(méi)有針對(duì)性的研究?jī)?nèi)容，似乎是一個(gè)模板可用于各種臨床試驗(yàn)。 (2)將醫(yī)療器械臨床試驗(yàn)的特點(diǎn)與醫(yī)學(xué)統(tǒng)計(jì)學(xué)原則相結(jié)合還需進(jìn)一步深人探討，有些統(tǒng)計(jì)原則很難在醫(yī)療器械臨床試驗(yàn)過(guò)程中實(shí)現(xiàn)，如：盲法、對(duì)照問(wèn)題等。 (3)除了醫(yī)療器械臨床試驗(yàn)設(shè)計(jì)水平有待提高以外，我國(guó)醫(yī)療器械統(tǒng)計(jì)水平與國(guó)際水平也仍有一些差距，需要共同努力與提高，才能真正提高醫(yī)療器械臨床研究的水平。 3.3針對(duì)受試者知情同意書(shū)的設(shè)計(jì)有待提高 通過(guò)將審評(píng)中醫(yī)療器械臨床試驗(yàn)知情同意書(shū)與國(guó)際協(xié)調(diào)會(huì)議(InternationalConferenceonHarmonization，ICH)標(biāo)準(zhǔn)的對(duì)照發(fā)現(xiàn)，存在如下問(wèn)題： (1)對(duì)于醫(yī)療器械的描述使用語(yǔ)言過(guò)于專(zhuān)業(yè)化，無(wú)法使普通患者理解，如列出較多的臨床前檢測(cè)、生物相容性試驗(yàn)結(jié)果等。而對(duì)真正可能出現(xiàn)的與器械有關(guān)的不良反應(yīng)的告知卻較為籠統(tǒng)，甚至不說(shuō)明不良反應(yīng)。 (2)對(duì)患者進(jìn)行臨床試驗(yàn)所要進(jìn)行的程序交代過(guò)于簡(jiǎn)單，應(yīng)讓患者了解將要治療的每一個(gè)過(guò)程。 (3)對(duì)醫(yī)療器械治療過(guò)程中存在的風(fēng)險(xiǎn)不夠重視，沒(méi)有針對(duì)器械特點(diǎn)的風(fēng)險(xiǎn)告知，更沒(méi)有對(duì)疾病本身的風(fēng)險(xiǎn)加以陳述。大多數(shù)情況總是過(guò)多強(qiáng)調(diào)受益，而對(duì)替代治療、補(bǔ)償、繼發(fā)惡變等情況避而不談。 (4)沒(méi)有明確告知患者出現(xiàn)問(wèn)題咨詢(xún)的電話(huà)和人員。知情同意書(shū)的設(shè)計(jì)在臨床研究過(guò)程中是非常重要的，是體現(xiàn)醫(yī)生與患者之間相互信任、相互保護(hù)的一個(gè)法律文件。合理的知情同意書(shū)可以充分體現(xiàn)倫理學(xué)原則，保護(hù)受試者，同時(shí)也是使臨床試驗(yàn)?zāi)軌蝽樌M(jìn)行的重要保障。 3.4通過(guò)臨床試驗(yàn)設(shè)計(jì)提高對(duì)不良事件與器械相關(guān)性的分析判定能力 一旦發(fā)現(xiàn)個(gè)別受試者的不良反應(yīng)或檢驗(yàn)明顯異常，應(yīng)及時(shí)進(jìn)行相關(guān)性分析，以判斷該結(jié)果是否確屬器械所致。每位受試者都有一系列時(shí)間上的觀測(cè)數(shù)據(jù)應(yīng)重視不良反應(yīng)發(fā)生的時(shí)間是漸次加重，還是自行緩解，并進(jìn)行前后對(duì)比分析。 不良反應(yīng)與產(chǎn)品的相關(guān)性判斷肯定有關(guān)：符合所用產(chǎn)品已知的反應(yīng)類(lèi)型，符合治療后合理的時(shí)問(wèn)順序， 該不良反應(yīng)不能用其他原因解釋?zhuān)Ｖ怪委熀蟛涣挤磻?yīng)減輕或消失；反之，不符合所用產(chǎn)品已知的反應(yīng)類(lèi)型，不符合治療后合理的時(shí)間順序，患者的l臨床狀態(tài)或其他原因可解釋該不良反應(yīng)，臨床狀態(tài)改善或其他原因去除后不良反應(yīng)消失則肯定與此無(wú)關(guān)。 在實(shí)際操作中需要臨床醫(yī)生提高鑒別能力，設(shè)計(jì)方案時(shí)需要預(yù)先考慮到這些問(wèn)題。其目的在于通過(guò)臨床試驗(yàn)方案的巧妙設(shè)計(jì)，降低臨床實(shí)際過(guò)程中鑒定的難度，從而較早而明確地發(fā)現(xiàn)該器械的副反應(yīng)。但如何通過(guò)醫(yī)學(xué)統(tǒng)計(jì)學(xué)家的參與使其具有可操作性還需根據(jù)產(chǎn)品的特點(diǎn)進(jìn)行進(jìn)一步探討。 3.5對(duì)照組 一個(gè)好的臨床試驗(yàn)需要設(shè)置對(duì)照組，將可評(píng)價(jià)偏倚降到最低，以便可以清楚、客觀地評(píng)價(jià)器械的療效。對(duì)照人群應(yīng)與受試人群在重要特征和影響因素上具有可比性，除了使用的器械不同外，其它方面應(yīng)盡可能相同，即基線(xiàn)均衡。建議對(duì)照組例數(shù)與治療組例數(shù)為1：1。從實(shí)際審評(píng)情況看，設(shè)立陽(yáng)性平行對(duì)照更能準(zhǔn)確評(píng)價(jià)受試產(chǎn)品，降低偏倚，客觀地評(píng)價(jià)器械的療效。 但由于醫(yī)療器械的特殊性、復(fù)雜性，目前對(duì)于有些產(chǎn)品實(shí)施對(duì)照有一定的難度，或不符合倫理原則，或沒(méi)有充分的必要性。從操作層面上來(lái)看，有些特殊產(chǎn)品亦可不設(shè)立對(duì)照組，采用國(guó)際公認(rèn)的評(píng)價(jià)指標(biāo)來(lái)判斷是否治療成功。 需要注意的是，有少數(shù)臨床研究采用歷史對(duì)照，歷史對(duì)照是最難保證研究人群具有可比性的。尤其是當(dāng)研究人群與對(duì)照人群存在研究時(shí)間、地點(diǎn)嚴(yán)重不同時(shí)，研究者的治療水平不同，患者的營(yíng)養(yǎng)狀況差異、社會(huì)經(jīng)濟(jì)水平不同、人種不同，很可能將療效的差異錯(cuò)誤歸于器械的效果，因此盡量不用歷史對(duì)照。 3.6病例例數(shù)與例次問(wèn)題 目前，臨床研究者對(duì)一次性使用透析器臨床試驗(yàn)病例數(shù)的確定有按照例數(shù)選擇的，也有按照例次選擇的。由于透析產(chǎn)品的特殊性，有的專(zhuān)家認(rèn)為透析后患者在進(jìn)行下一次透析前患者內(nèi)環(huán)境基本恢復(fù)如初，具有可比性，因此可以采用例次方法。這個(gè)觀點(diǎn)類(lèi)似于交叉對(duì)照方法病例的選擇方式，即洗脫期的確立原則是沒(méi)有第一次治療的殘余效果。而選擇例數(shù)方法是基于對(duì)不同患者安全性進(jìn)行重點(diǎn)觀察，需要有一定的病例覆蓋面。從現(xiàn)實(shí)情況來(lái)看，對(duì)于全新產(chǎn)品，使用新材料新工藝、需要著重研究臨床安全性的產(chǎn)品，采用試驗(yàn)例數(shù)方法似乎更為合適。 4結(jié)語(yǔ) 從醫(yī)療器械臨床試驗(yàn)設(shè)計(jì)來(lái)看，目前醫(yī)療器械研究人員、臨床醫(yī)生、統(tǒng)計(jì)學(xué)專(zhuān)家在臨床試驗(yàn)過(guò)程中存在不同程度的脫節(jié)情況。此外，具有豐富臨床經(jīng)驗(yàn)和科研思路又了解醫(yī)療器械臨床試驗(yàn)特點(diǎn)的綜合型專(zhuān)家的缺乏和研究隊(duì)伍的不足，也是影響醫(yī)療器械臨床試驗(yàn)設(shè)計(jì)水平的重要因素。我國(guó)醫(yī)療器械臨床試驗(yàn)設(shè)計(jì)與藥品的臨床試驗(yàn)規(guī)范化相比存在一定的差距，從醫(yī)療器械臨床研究范圍看，還有很大的上升空間。同時(shí)需要關(guān)注的是，醫(yī)療器械畢竟有別于藥品，在臨床試驗(yàn)設(shè)計(jì)、遵循統(tǒng)計(jì)原則等方面都需要根據(jù)醫(yī)療器械的自身特點(diǎn)進(jìn)行深人研究。醫(yī)學(xué)統(tǒng)計(jì)學(xué)家在醫(yī)療器械臨床研究中需要進(jìn)一步發(fā)揮專(zhuān)業(yè)特長(zhǎng)，結(jié)合醫(yī)療器械的特殊性進(jìn)行設(shè)計(jì)；盲目地套用藥品臨床試驗(yàn)指導(dǎo)原則或把醫(yī)療器械臨床試驗(yàn)設(shè)計(jì)簡(jiǎn)單化、隨意化都是不科學(xué)、不符合GCP原則的，同時(shí)也是不符合醫(yī)療器械臨床研究規(guī)律的。我們相信，在臨床醫(yī)學(xué)專(zhuān)家、醫(yī)學(xué)統(tǒng)計(jì)學(xué)家、醫(yī)療器械研究專(zhuān)家的共同努力和團(tuán)結(jié)協(xié)作下，醫(yī)療器械臨床試驗(yàn)水平將會(huì)逐步提高。 |
